研究成果

理化学研究所（理研）バイオリソース研究センターの的場章悟専任研究員らグループは、マウスの胎盤・胎児の正常な発生に必要なアミノ酸トランスポーターを発見しました。この研究成果は、ヒトを含むさまざまな哺乳動物で起こる子宮内発育遅延のモデルとして、病態の理解および治療法の開発に貢献すると期待できます。

哺乳類では、胎児の発生に必要なエネルギー源（糖・脂質・アミノ酸など）は全て、胎盤を介して母体から供給されていますが、その分子メカニズムはよく分かっていません。今回、研究グループは、マウスを用いて胎盤でのアミノ酸供給に関わる遺伝子を探索し、SNAT4というアミノ酸トランスポーターをコードするSlc38a4遺伝子が胎盤・胎児の発生に必須であることを発見しました。Slc38a4は父方由来の遺伝子座から発現するインプリント遺伝子であり、その父方遺伝子座をノックアウトすると、胎盤のサイズが3～4割ほど小さくなり、胎児は重篤な発育不全を示しました。本ノックアウトマウスは、子宮内発育遅延のモデルとして有用なだけでなく、子宮内の栄養環境が胎児の性スペクトラムに与える影響を解析する良いモデルになる可能性があります。

詳細は理化学研究所のプレスリリースをご覧ください。

国立成育医療研究センターの深見真紀部長らのグループは、ヒト胚における染色体の変化が時間によって厳密に制御されていることを明らかにしました。この研究成果は、ヒト胚の成熟プロセスの解明や染色体異常の発症メカニズムの理解に役立つことが期待されます。

受精から間もない時期のヒト胚の細胞では、しばしば染色体の数の異常が認められます。このような細胞を多く持つ胚は通常着床しませんが、一部の細胞では染色体数異常が自然に修復されることがあります（異数性レスキュー）。本研究の結果、出生を可能にする異数性レスキューは受精後数日間の短期間に集中して起こることがわかりました。さらに、異数性レスキューを受けた胚でも、正常な胚と同じタイミングで「X染色体不活化」という変化が始まることがわかりました。これは胚成熟に必要な染色体変化が、胚の中の細胞数とは無関係に、受精後の時間に応じて進行することを示します。

詳細は国立成育医療研究センターのプレスリリースをご覧ください。

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今回、京都大学大学院医学研究科附属動物実験施設の本多新特定准教授と浅野雅秀教授らの研究チームは、「誰でも」「簡単に」「効率よく」モデルラットを作出できる技術開発に成功しました。まずラットに投与するホルモンの組み合わせを工夫して、試した全てのラット系統で高効率な（最大約19倍）過排卵を実現しました。次に、それらの卵子で体外受精法の開発を行いました。これまで複数の研究チームがラットでの体外受精に成功していますが、実際は再現が非常に困難でほとんど普及していませんでした。研究チームはラットから卵を取り出す方法を工夫することで、再現よく体外受精が成功することを発見しました。さらに、それら体外受精卵子を使って遺伝子破壊を行ったところ、その全て（100%）の個体で遺伝子が完全に破壊されていました。最後にウイルスベクターを用いた簡便な遺伝子置換を行ったところ、やはり非常に高効率（33～47%）に達成できることを発見しました。特に本研究で用いられている遺伝子改変法は、高額な器機を必要とせず、わずかなトレーニングで習得できる技術を活用していることから、「誰でも」「簡単に」「高効率」なモデルラットの作出を可能とするものと言えます。

多くの動物種では、オスがメスに求愛のアピールを行います。メスは、その求愛アピールを気に入ればオスを配偶者として受け入れますが、気に入らなければオスを受け入れません。今回、東京大学大学院農学生命科学研究科の大久保範聡准教授らの研究グループは、オスの求愛アピールに応じてメスがオスを受け入れるプロセスが、ニューロペプチドB（NPB）という脳内ホルモンによって制御されていることをメダカで見出しました。NPBは、生殖行動に関わる脳の領域でメスだけで合成されており、その合成は、卵巣から放出される女性ホルモンによって直接的に活性化されることも分かりました。これらの成果は、動物の「つがい（カップル）」が形成される際の脳内の仕組みの解明につながると期待されます。

詳細は東京大学のプレスリリースをご覧ください。

「動物の性を決定する実効物質はステロイドである」という説は20世紀前半から存在していました。しかし、ヒトやマウスの生殖腺の場合、ステロイドは性決定自体には必要なく、むしろ性が決定されてから後のイベントである性分化に必須であることが明らかとなっています。ただし、胎盤をもたない動物（有袋類・爬虫類・両生類・魚類）の場合、本説の当否はいまだ決着がついていませんでした。その主な理由は、性決定と性分化というふたつのイベントを明確に区別した実験が困難であったためです。本研究は、ブリ類の性が、ステロイド代謝酵素遺伝子上の雌雄差（一塩基のみ）により決まることを明らかとしました。これにより、ステロイドが性を決めている動物がいることが明確に示されました。

詳細は東京大学のプレスリリースをご覧ください。

名古屋大学大学院理学研究科の田中実らの研究グループは、生殖細胞の性のスイッチ因子 FOXL3 に制御される因子を同定しました。この成果により、生殖細胞がメスになるための分子機構に、減数分裂因子とユビキチンリガーゼ関連因子が関与することが明らかになりました。

麻布大学獣医学部の茂木一孝、菊水健史らの研究グループは、腸内細菌叢が性成熟のプロセスを調整することを見出しました。

性の発達は遺伝子のみによらず、内分泌や環境の影響を受けて形成されていきます。今回、我々は腸内細菌叢が性の発達に関係することを明らかにしました。無菌マウスでは糞便中のステロイドホルモンの値が低く、また性成熟も遅延していました。無菌マウスにマウスの糞便を移植すると、その遅延が解消されました。このことから、動物は腸内細菌叢を介して、性成熟のプロセスを調整している可能性が見出されました。

産業技術総合研究所の二橋亮主任研究員らの研究グループは、浜松医科大学、名古屋工業大学、東京農業大学の研究グループと共同で、トンボ由来の紫外線反射物質を同定しました。

日本全国に広く生息するシオカラトンボは、オスが成熟過程で紫外線を反射するワックスを分泌します。今回、その紫外線反射ワックスが、従来知られていた他の生物のワックスと異なり、極長鎖メチルケトンと極長鎖アルデヒド（いずれも具体的な機能や性質はほぼ未解明）が主成分であることが分かかりました。さらに、極長鎖メチルケトンを化学合成して結晶化させたところ、強い紫外線反射能と撥水性が再現されました。

詳細は産業技術総合研究所のプレスリリースをご覧ください。

大阪大学大学院工学研究科の渡邉肇教授、加藤泰彦助教らの研究グループは、ミジンコのオスの性決定に必要なDsx1遺伝子のスイッチをオンにする長鎖ノンコーディングRNAを発見しました。

詳細は大阪大学のプレスリリースをご覧ください。

産業技術総合研究所・創薬分子プロファイリングセンターの小林慎主任研究員は、エピジェネティクな現象である「Ｘ染色体の不活性化」を個体レベルで、ライブイメージングする方法（mojimiマウスシステムと命名）を開発しました。本研究成果は、エピジェネティクスの変化を可視化できる技術で、個体発生研究のみならず、多能性幹細胞の未分化状態の判別などに役立つことが期待されます。

産業技術総合研究所・創薬分子プロファイリングセンターの小林慎主任研究員、東京医科歯科大学の石野史敏教授らのグループはエピジェネティクな現象である「Ｘ染色体の不活性化」機構にFtx long non-coding RNAが働くことを明らかにしました。本研究成果は、従来の遺伝学では説明が難しかった性差を示すヒト疾患の病因解明につながると期待できます。

詳細は産総研のプレスリリースをご覧ください。

東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センターの松居靖久教授、望月研太郎助教（現・ブリティッシュコロンビア大学・研究員）、林陽平助教、関中保特別研究員らのチームは、マウス生殖細胞が胚発生の初期に形成される際に必要なタンパク質としてHDAC3を同定しました。さらにHDAC3は、生殖細胞形成に働くタンパク質BLIMP1と協調し、形成期の生殖細胞において体細胞遺伝子群の発現を抑制し、その制御下にある生殖細胞形成に必要とされる遺伝子の発現を保障していることを明らかにしました。本研究成果は、世代継承を担う生殖細胞の形成を制御する根本原理の一端の解明につながる可能性があります。

詳細は東北大学のプレスリリースをご覧ください。

理化学研究所バイオリソース研究センター遺伝工学基盤技術室の的場章悟専任研究員、井上貴美子専任研究員、小倉淳郎室長らの国際共同研究チームは、マウスクローン胚の包括的な解析を行い、新たなエピゲノム異常を発見しました。

詳細は理化学研究所のプレスリリースをご覧ください。

名古屋大学大学院理学研究科の田中実教授、西村俊哉助教の研究グループは、国立遺伝学研究所の酒井則良准教授のグループ及び University of Massachusetts Boston の Kellee Siegfried 博士との共同研究により、身体をメスにしたがる特質の細胞がいることを、メダカを利用した実験において見出しました。

哺乳類もメダカもY染色体を持っていると身体はオスになります。ところが、「生殖細胞」は身体がY染色体を持っていようがいまいが、もともと、身体をメスにしたがる働きを持っているだけでなく、この特質がないとメダカはメスにはなれないこともわかりました。「生殖細胞」は精子と卵（配偶子）の元となる細胞、すなわち、子孫を作り出すのに必須の細胞なのです。生殖細胞は、精子と卵のどちらにもなれる能力を持っています。興味深いことに、このメスにさせる特質は、生殖細胞が精子もしくは卵のどちらになるのかが決まる前の状態から発揮され、また「精子になる」と決まった生殖細胞にもこの特質があることがわかりました。身体をメスにしたがる細胞の特質がわかったことにより、今後、身体の性が決まる仕組みの理解が一層深まると期待されます。

この研究成果は、中日新聞をはじめ、多くのメディアで取り上げられました。

国立成育医療研究センター分子内分泌研究部の中村共同研究員、宮戸上級研究員、深見部長らのグループは、多施設共同研究を行い、ヒトの無精子症の原因となる新たなる遺伝子異常を発見しました。

Stx2 遺伝子ノックアウトマウスは精子形成不全を呈することが知られていましたが、ヒトSTX2 遺伝子の機能は不明でした。われわれは、国内の医療機関を受診された日本人非閉塞性無精子症患者さん131例を対象としてSTX2 遺伝子シークエンス解析を行いました。

その結果、1例の患者さんにホモ接合性フレームシフト変異 [c.8_12delACCGG, p.(Asp3Alafs*8)] を同定しました（図A）。その患者さんの精巣では、STX2 遺伝子ノックアウトマウスの精巣組織像の特徴的所見とされる「多核化精母細胞を伴う減数分裂停止像」が見いだされました（図B）。

以上の結果から、STX2 がヒト無精子症の原因遺伝子の一つであること、さらにSTX2変異は特徴的な精巣内の細胞の変化を招くことが明らかとなりました。原因不明の男性不妊症患者さんの一部には、この遺伝子の変異を持っている方がいると推測されます。