In Vivo Chemical Biology：生体代謝を診る・制御する
化学で実現する疾患バイオマーカーの探索と分子イメージング
有機化学を駆使したオリジナルの分子デザインをもとに、生体その場で代謝や微小環境を調べる分子プローブを開発し、分子診断・分子医療に関する最先端の研究を進めています。
・疾患バイオマーカー探索
疾患早期診断や治療法開発における重要な問題は、疾患を特定するバイオマーカー（疾患特異的代謝）の情報が圧倒的に不足していることにあります。我々は、化学合成したペプチドライブラリーを活用した独自の代謝プロファイリング技術をもとに、疾患や病態に依存したバイオマーカーの探索を進めています。見出したバイオマーカーをもとに分子プローブを設計し、今まで困難であった疾患早期診断に向けた応用を目指しています。
・In Vivo疾患代謝イメージング
核磁気共鳴法（NMR/MRI）は、生体代謝イメージングへの応用が期待されています。一方で、その検出感度が低いことが致命的な欠点として長らく応用が制限されてきました。 私たちは数万倍のNMR高感度化を実現する動的核偏極（DNP）技術に着目し、独自の分子デザインによって、生体イメージングに革新をもたらす分子プローブ、および生体でおこる疾患特異的代謝反応のリアルタイムイメージングに向けた方法論の開発を行なっています。 [参考文献] Nature Commun. 2013, 4, 2411. Angew. Chem.,Int. Ed. 2016, 55, 1765–1768. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 10626–10629. Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 2–23. (review) Science Adv. 2022, 8, eabj2667. Science Adv. 2024, 10, eadp2533. ケムステ 「分子設計で実現する次世代バイオイメージング」
・組織透明化 x 疾患代謝イメージング
生命機能や疾患メカニズムの理解には、高次な組織・個体レベルでの計測が必要不可欠です。組織・個体レベルでの詳細な代謝・微小環境イメージングに向け、組織透明化技術に適応可能な分子プローブ開発を進めています。組織透明化技術を活用した分子イメージングにより、生体微小環境や酵素活性の高解像度3次元解析が可能となり、疾患メカニズムの理解や薬剤解析へと応用を進めています。 [参考文献] Science Adv. 2024, 10, eado8471. ACS Nano 2024, 18, 5167–5179.
・生体代謝を可視化する蛍光分子プローブと阻害剤探索
One Carbon Metabolismで働く酵素セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）は重要な生体代謝酵素であり、抗がん剤や未だ決定的な治療法の確立されていないマラリアに対する標的酵素として近年注目されています。 一方で、この酵素の基質はあまりにも小さく単純な分子（セリン）であるために、これまで分子プローブの開発が困難でした。私たちは酵素反応機能の詳細な解析から、SHMTに対する分子プローブの開発に成功しました。また、それらを用いる薬剤スクリーニング系を構築し、約20万化合物の中から新たなSHMT阻害剤候補の探索に成功しました。この成果によって、SHMTの関わる新たな生命現象の解明や各種疾患治療薬の開発が期待されます。 [参考文献] Nature Commun. 2019, 10, 876. iScience 2021, 24, 102036.
