研究内容

はじめに

「発酵」とは、広義には有機物質が微生物によって分解される現象を指しますが、人類に有益な化合物(あるいは物質)が生みだされる点で「腐敗」とは区別されます。さらに広い意味では、「人類に有益な化合物(あるいは物質)が微生物によって生みだされる現象」のすべてが発酵に含まれます。したがって、「発酵学」とは人類に役立つ微生物に関する学問であるということができます。研究室名には今でも「さけのとり」のついた「醗」を使い続けていますが、「醗酵学」という文字の中に、「研究室の歴史」と「微生物への期待」を感じていただければ幸いです。ともすれば、古めかしいと思われてしまう研究室名ですが、我々はこの名前に誇りをもっており、これからも新しい「醗酵学」を切り拓いていきたいと考えています。

研究室の歴史』を読んでいただければわかるように、これまで醗酵学研究室では、時代を先取りする独創性の高い研究を行ってきました。この「伝統」は今でもしっかりと受け継がれています。醗酵学研究室における「不易流行」を追求していくことが私の目標の1つですが、「不易」すなわち時代の新古を超越して不変であるべきところは、研究に対する取り組み方であると考えています。

  1. 微生物の多様性の中に秘められた「微生物の可能性」を信じること
  2. 基礎研究と応用研究を分け隔てなく捉えること
  3. 低分子、タンパク質、遺伝子、細胞などさまざまな対象をさまざまな手法を駆使して取り扱うこと
  4. 他人の物真似は決してやらないこと、実験は徹底的に行うこと
  5. 自分たちの研究にプライドと責任をもつこと、そして研究を楽しむこと

醗酵学研究室では以上のような研究スタイルを大切にしていきたいと考えています。

一方、「流行」すなわちそのときどきに応じて変化していくべきことの中で、重要に思っていることの1つに「共同研究の推進」があります。近年、ライフサイエンスは非常に大きな発展を遂げており、実験技術の進歩には目を見張るものがありますが、今後のさらなる発展のためには「異分野との融合」が不可欠であると思います。これまでの醗酵学研究室では、できるかぎり「自前」で実験を行うことを重要視してきましたが、今後は異分野の研究者(異なった技術・知識をもった研究者)と積極的に連携することによって、新たな研究領域を開拓していく必要があると考えています。

トップページに示した主な研究テーマについて、以下、順に解説したいと思います。研究の概略がわかっていただければ幸いです。

1. Streptomyces属放線菌の形態分化・二次代謝の制御機構に関する研究

生物はさまざまな物質をつくります。このうち、糖、アミノ酸、脂質、核酸など、多くの生物に共通であり、その生物の生命活動に必須な物質を一次代謝産物と呼びます。一方、一次代謝産物からつくり出され、その生物の生命活動に必須でない独特な物質もあり、これを二次代謝産物と呼びます。抗生物質や色素といったものがその代表例です。人類は昔から、これらの二次代謝産物を薬・香料・染料などの生物資源として利用してきました。

土壌細菌である放線菌は抗生物質などさまざまな有用な二次代謝産物をつくり出すことで知られています。我々はその生産のしくみを明らかにし、二次代謝産物の増産や、新たな二次代謝産物の生産に役立てたいと考えています。また、放線菌はバクテリアの一種でありながら、菌糸状に生育し胞子を形成するという複雑な形態分化を行います(図1参照)。このため、放線菌は細胞分化研究におけるモデル微生物として、基礎研究においても重要な研究対象となっています。

図1.放線菌Streptomyces griseusの生活環 図1.放線菌Streptomyces griseusの生活環

醗酵学研究室では、長年、ストレプトマイシン生産菌であるStreptomyces griseusの形態分化・二次代謝を誘導する微生物ホルモン「A-ファクター」に関する研究を行ってきました。2008年には他の研究グループとの共同研究により、S. griseusの全ゲノム配列を決定し、その後、トランスクリプトーム解析、ChIP-seq解析、プロテオーム解析等の網羅的研究を展開しています。このような「網羅的解析」と「個別の遺伝子やタンパク質の精密な機能解析」を両輪として、「新しい概念」を打ち立てられるような研究を目指しています。遺伝子発現制御機構の巧妙さ、微生物の生存戦略のしたたかさ・柔軟さについては驚かされることが多く、興味は尽きません。

2.運動性胞子を形成する希少放線菌の分子生物学的研究

上述のStreptomyces属放線菌は、土壌中のメジャーな放線菌ですが、近年、新たな二次代謝産物の生産菌として、どちらかというとマイナーな部類に属する放線菌である「希少放線菌」が注目されるようになってきました。

我々は2007年から、希少放線菌の1つであるActinoplanes missouriensisの研究に取り組んでいます。A. missouriensisは多数の運動性胞子を内包した胞子嚢を基底菌糸上に形成しますが、湿潤した環境におかれると胞子嚢の外皮が破れ、数十本のべん毛をもつ運動性胞子が泳ぎだします。運動性胞子は走化性をもち、極めて早い速度で水中を泳ぎ周り、出芽に適した場所まで移動すると考えられます(図2参照)。

図2.希少放線菌Actinoplanes missouriensisの生活環 図2.希少放線菌Actinoplanes missouriensisの生活環

このようにA. missouriensisは「最も複雑な生活環をもつバクテリア」の1つですが、その分子機構についてはこれまで全くわかっていませんでした。我々は他の研究グループと共同でA. missouriensisの全ゲノム配列を決定するとともに、独自にA. missouriensisの遺伝子破壊法や形質転換法を開発しました。これまでに、べん毛遺伝子や走化性に関わる遺伝子の機能解析、胞子嚢や運動性胞子、出芽胞子のプロテオーム解析、運動性胞子のメタボローム解析等を行い、この興味深い微生物の謎を明らかにしつつあります。

3.微生物二次代謝産物の新規な生合成経路・生合成酵素に関する研究

抗生物質をはじめとした多くの「クスリ」が微生物由来ですが、これらは微生物の二次代謝によって作り出される(生合成される)化合物、すなわち二次代謝産物です。二次代謝産物の化学構造は非常に多様ですが、独特の化学構造をもった化合物を作り出すための「専用の機械」である生合成酵素のさまざまな機能とその組み合わせによって、その多様性が生みだされます。ある化合物が作られる工程や各工程を触媒する酵素についての研究が「生合成研究」であり、醗酵学研究室では、次の2つのアプローチから生合成研究に取り組んでいます。

1つ目は「化合物を起点としたアプローチ」です。ユニークな構造をもつ化合物に着目し、その構造を生みだすのに必要な新規酵素を明らかにすることを目指しています。最近の成果としては、「ニトロソ基」を作る酵素の発見があげられます。このアプローチで研究を行うには、どれだけ「おもしろい」化合物を研究対象にできるかが重要になりますが、微生物代謝産物の単離・構造決定を精力的に進めている研究グループと積極的に共同研究を行っています。

図3.ニトロソ基を持つ化合物の生合成経路 図3.ニトロソ基を持つ化合物の生合成経路

2つ目は「ゲノム情報を起点としたアプローチ」です。これは「ゲノムマイニング」とも呼ばれます。近年のゲノム解読技術の進歩は目覚ましく、多くの生物でゲノム配列が明らかにされてきました。微生物では1000を超える種でゲノム配列が解読されています。生合成酵素は独特の化学構造をもった化合物を作り出すための「専用の機械」ですが、同じタイプの「機械」はそのアミノ酸配列がある程度似ています。このため、ある種の化合物(テルペノイド、ポリケチド、ペプチドなど)を作る酵素は、ゲノム配列から簡単に探し出すことができます。ゲノム配列から見つけ出した酵素遺伝子の機能解析によって、その酵素の新しい触媒反応を明らかにすることや、周辺にコードされている新規な修飾酵素の機能を明らかにすることを目指しています。

4.微生物を利用した有用物質生産に関する研究

抗生物質の発見以降、新しい化合物を作る微生物を「探し出す」ことは重要な課題であり続けていますが、遺伝子工学の発展に伴い、種々の生合成酵素を人為的に改変したり新しい組み合わせで利用したりすることによって、新規化合物を生産する微生物を「創り出す」ことが可能になってきています。微生物を「生産工場」として、新しいクスリやポリマー原料などの有用化合物を作るためには、「機械」である生合成酵素の「性能と品揃えの豊富さ」がモノをいうため、新規な生合成酵素の取得とその機能の解明が重要であり、本研究は「3.微生物二次代謝産物の新規な生合成経路・生合成酵素に関する研究」と密接な関係があります。また、特に放線菌を「生産工場」とした場合は、その遺伝子発現制御機構の理解が重要であり、「1.Streptomyces属放線菌の形態分化・二次代謝の制御機構に関する研究」とも関連があります。

では、一体、微生物で何を生産させるのか?現在、いくつかの具体例をもってはいますが、ここでは「新しいクスリやポリマー原料」という大枠を強調させていただきたいと思います。大学での応用研究としては企業にはできないアプローチが好ましく、ニーズに応えるという方向だけでなく思いがけない発見から大きなシーズを生みだすという方向が重要であると考えています。少し古い話になりますが、2006年に我々は新しいベンゼン環合成酵素を発見しましたが、この酵素によって生産される3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸は強度・耐熱性に優れた機能性ポリマーの原料であり、高分子原料の脱石油化という観点からも注目を集めました。本研究は思いがけない発見から応用研究のシーズが生みだされた好例だと思っています。

図3.ニトロソ基を持つ化合物の生合成経路 図4.放線菌によるポリマーモノマーの生産